לסוכרת בהריון שני מופעים שונים לחלוטין הן מבחינת האיבחון, הסיכון ההריוני, הסיבוכים, הטיפול והתחזית הרפואית (פרוגנוזה) לאם ולעובר: סוכרת טרום הריונית (Pregestational Diabetes ) אשר היתה ידועה עוד טרם ההריון (לרוב מסוג 1 או מסוג 2) ואשר ממשיכה להוות גורם משפיע על ההריון כולו וסוכרת הריונית (Gestational Diabetes Mellitus) שהיא תופעה של אי סבילות לסוכרים אשר מופיעה במהלך ההריון בדרך כלל בשליש השני להריון, לא היתה ידועה לפני ההריון והיא נחשפת מפאת השפעת הורמוני ההריון אשר גורמים להופעתה בעת ההריון. כ-10% מכלל הנשים עם סוכרת בהריון הן עם סוכרת טרום הריונית ולשאר הנשים עם סוכרת בהריון תהיה סוכרת הריונית אשר חולפת לרוב לאחר ההריון. הפרק יחולק לדיון מקיף בשני מופעי הסוכרת בהריון עם הדגשים המיוחדים להריון וללידה בכל סוג של סוכרת.

סוכרת טרום הריונית מהווה את אחד האתגרים הטיפוליים החשובים ביותר במיילדות המודרנית והיא קיימת בכאחוז אחד מכלל הריונות. סוכרת מסוג 2 היא השכיחה יותר והיא מתאפיינת בכך שהיא מופיעה בגיל מבוגר יותר, עם תנגודת פריפרית לאינסולין, קיים חסר יחסי של אינסולין ביחס לדרישה המטבולית, הופעתה קשורה ברקע משפחתי של סוכרת ובהשמנת יתר והיא עלולה לגרום לסיבוכים בעיניים, בכליות, בלב, ולהפרעות נוירולוגיות. השכיחות הגוברת של סוכרת מסוג 2 בהריון נובעת בין היתר מהנטיה ללדת בגיל מבוגר יותר, ומהשמנת היתר בילדות ובבגרות. השמנת היתר נמצאית בעליה מתמדת בעולם המערבי ומתפשטת כמגיפה בשל אורח החיים והתזונה עשירת הקלוריות וכן בשל היות העוברים לאימהות סוכרתיות בעלי סיכון יתר לפתח את התסמונת המטבולית (1). הפיסיולוגיה של ההריון מתאפיינת בתנגודת לאינסולין אשר מגיעה לשיאה בשליש השלישי של ההריון. תנגודת זו נובעת מעליה של הורמונים שילייתיים כגון לקטוגן שילייתי (HPL) פרוגסטרון, פרולקטין, הורמון הגדילה, וקורטיזול. לאחרונה נמצא גם כי ללפטין וטומור נקרוזיס פקטור (TNF-אלפא) מעורבים אף הם בעליה בתנגודת לאינסולין. הטיפול בסוכרת טרום הריונית בעת ההריון מבוסס על שלושה נדבכים: איזון סוכרת קפדני בעזרת אינסולין, דיאטה נכונה, ופעילות גופנית מתאימה.

מאז גילוי האינסולין בשנת 1921 ועם התפתחות המדע, הטכנולוגיה והפרמקולוגיה הטיפול בסוכרת השתפר באופן משמעותי. לפני עידן השימוש באינסולין הסיכוי של נשים עם סוכרת להרות היה קלוש ובאילו שהרו שיעורי התמותה האימהיים הגיעו לכ-50% עם שיעורי תמותה ותחלואה עוברית עצומים. כיום נשים הסובלות מהמחלה בגיל הפריון הן בעלות סיכוי ללדת יילוד בריא המתקרב לזה (אם כי אינו זהה) של נשים בריאות – בהחלט מהפכה של ממש. White הייתה הראשונה לזהות את הקשר בין משך הסוכרת, גיל הופעת המחלה קיומם של סיבוכי סוכרת כגון פגיעה כילייתית, פגיעה ברשתית העין, פגיעה נוירולוגית ופגיעה בכלי הדם הגדולים והקטנים כגורמים העיקריים היכולים לפגוע ביכולת ללדת יילוד בריא (2). עוד בשנת 1949 היא דיווחה על תוצאות 439 הריונות, של נשים עם סוכרת. עשרים וחמישה אחוזים מבין ההריונות הסתיימו בהפלות ספונטניות ו- 18% הסתיימו באובדן העובר (לידת מת או מוות בחודש הראשון לאחר הלידה). שמונים אחוז מהילודים החיים סבלו ממאקרוזומיה (משקל יתר של הוולד בלידתו) ומהפרעות מטבוליות שונות. חמש עשרה שנים מאוחר יותר, דיווחו Pedersen  וחבריו על אבדן הריונות בשיעור של 6.9% ב 176- הריונות (3). אף אחת מן הנשים שהשתתפו במחקר לא סבלה מהסמנים המנבאים "הרעים" של הריון סוכרתי כגון הופעת גופי קטון ברמה מסוכנת (קטואצידוזיס , diabetic ketoacidosis) או רעלת הריון (פרה-אקלמפסיה).

 

מומים מולדים מהווים את הסיבה המובילה למוות של העובר והוולד סביב הלידה (תמותה פרינטאלית), דבר המצביע על חשיבות האיזון הסוכרתי באופן המיטבי ביותר האפשרי,  טרם הכניסה להריון. במהלך 25 השנים האחרונות דווח במחקרים רבים על כך שבעזרת איזון סוכרת מיטבי, נולדו תינוקות בריאים לאמהות סוכרתיות בשיעור המתקרב לזה של תינוקות לאימהות ללא סוכרת בתנאי שרמת הגלוקוז בדמן היתה בתחום התקין כבר לפני ההריון  (4-6).

הטיפול ב- 3 עד 5 זריקות אינסולין יומיות בשילוב של אינסולין קצר טווח לפני הארוחות ואינסולין ארוך טווח בבקר ולפני השינה הינו הטיפול המקובל ביותר לאיזון סוכרת טרום הריונית והוא ניתן בקומבינציות שונות. הטיפול דורש מיומנויות של הזרקת האינסולין, מיומנות בהפעלת גלוקומטר למדידת רמות הגלוקוז מספר פעמים ביום (לרוב 6-7 פעמים ביום) ולימוד תופעות כגון היפוגליקמיה וקטואצידוזיס אשר עלולות להופיע בסוכרת תוך כדי הטיפול. הכניסה של משאבות האינסולין לשימוש תוך כדי השיפור הטכנולוגי המתמיד שלהן הן בתפעול והן במזעור הביאו לשיפור נוסף בנוחות בטיפול בסוכרת בהריון אם כי אין עדויות חד משמעיות כי הטיפול במשאבה משפר באופן חד משמעי את תוצאות הטיפול.

הטיפול האינטנסיבי בנשים חולות סוכרת מסוג 1 וסוג 2 לפני ובזמן ההריון כולל ניטור רמות הגלוקוז בדם מספר פעמים ביום, דיאטה מתאימה, ביקורת שבועית במרפאה רב תחומית המתמחה בסוכרת והריון וכמובן הטיפול באינסולין, הניתן באמצעות זריקות או באמצעות משאבת אינסולין (7-13). מטרת הטיפול האינטנסיבי היא שמירה על רמות גלוקוז בגבולות הנורמה, כשרמות המטרה הן 95 מג'/דציליטר בזמן צום ועד140- מג'/דציליטר, שעה לאחר האוכל או עד 120 מג'/דציליטר אם הבדיקה מתבצעת שעתיים לאחר האכל (5,8,10). בורקהרט וחב' (Burkhart) השוו 48 נשים בהריון, שטופלו באמצעות משאבת אינסולין, ל- 41 נשים בהריון, שטופלו בטיפול אינטנסיבי קונבנציונלי על ידי זריקות אינסולין. שתי הקבוצות השיגו שיעור הצלחה מצוין, מבחינת תוצאות ההריון, ללא הבדל בשיעור הסיבוכים האימהיים והפרינטליים (14). מקאייבי וחב' (McElvy  ) תיארו את ניסיונם בטיפול ב- 24 נשים הרות אשר טופלו במשאבת אינסולין, בהשוואה ל- 48 נשים הרות אשר טופלו אינטנסיבית בהזרקות מרובות. לא נמצאו הבדלים בין הקבוצות ברמות HbA1c, רמת גלוקוז ממוצעת והתוצאות המיילדותיות (15).

איזון הסוכרת המיטבי המושג בזמן ההריון בנשים חולות סוכרת, מתדרדר בדרך כלל לאחר הלידה ככל הנראה בשל הירידה במוטיבציה להשגת איזון מיטבי לאחר תום ההריון. גולד וחב' ((Gold דיווחו במחקר רטרוספקטיבי על רמות HbA1c ב- 30 נשים סוכרתיות במשך 4-3 שנים לפני הלידה, בזמן ההריון ושנה-שנתיים לאחר הלידה (11). הנשים החלו את תקופת הריונן עם HbA1c ממוצע של 9.4% (רמות תקינות להריון –( 6.4%-4.8% שירד לרמה המתקרבת לגבול העליון של הרמה התקינה לקראת הלידה, אך עם עלייה חזרה לרמה של 9.7%, שנה לאחר הלידה. אף לא אחת מן הנשים טופלה במשאבת אינסולין. ההסבר שהוצע להתדרדרות איזון הסוכרת לאחר הלידה היה העדר קשר ותמיכה מצד הצוות המטפל, ירידה במוטיבציה של המטופלת והצורך לטפל בתינוק, שהשאיר לאישה פחות זמן לעצמה. בנוסף לכך, נמצא כי שיעור הנשירה ממעקב הסוכרת לאחר ההריון היה גבוה (כל אישה נבדקה במרפאה פחות מפעם בשנה בממוצע בתקופה של 36 חודשים לאחר הלידה). מסיבה זו, הומלץ על הפיכת מרפאות הסוכרת לידידותיות יותר לאמהות עם תינוקות ואף לשקול ביקורי בית, כל זאת על מנת לשפר את איזון הסוכרת לאחר הלידה.

בשנת 2000 בדקו גבי וחב' (Gabbe) בעבודה רטרוספקטיבית איזון סוכרת (HbA1c) בנשים בהריון עם סוכרת מסוג 1 (7). קבוצה אחת בת 24 נשים החלה טיפול במשאבת אינסולין בזמן ההריון, קבוצה שניה בת 24 נשים טופלה על ידי מספר זריקות אינסולין ביום וקבוצה שלישית בת 12 נשים טופלה במשאבת אינסולין עוד לפני הכניסה להריון. כמו כן, נבדקה שביעות רצון והמשך הטיפול במשאבה לאחר ההריון. לא נמצאו הבדלים ברמות ה- HbA1c בין שלושת הקבוצות במהלך ההריון (בטרימסטר שלישי רמת ה- HbA1c היתה 6.3%, 6.6%, 6.1% בהתאמה). רמות HbA1c שישה חודשים לאחר הלידה היו 7.2% בקבוצה הראשונה, 9.1% בקבוצה השניה ו- 7.1% בקבוצה השלישית. כלומר, נצפתה ירידה באיזון לאחר ההריון בכל הקבוצות, אך ההתדרדרות הייתה חדה יותר בקבוצה שטופלה במספר זריקות אינסולין. עוד נמצא, כי למעלה מ- 90% מהנשים בקבוצות הראשונה והשלישית, שהיו במעקב לאחר הלידה, המשיכו את הטיפול במשאבה, גם לאחר ההריון משום שהיא אפשרה להן איזון טוב יותר ואורח חיים גמיש יותר, נוחות רבה יותר מבחינת מתן האינסולין, וירידה בתדירות ההיפוגליקמיה. מנגד, חסרונות המשאבה, כאמור, היו הצורך לשאת את המשאבה באופן קבוע, הפרעות מכאניות, וכאב במקום החדרת המחט.

באישה עם סוכרת טרום הריונית איזון סוכרת קפדני ביותר טרם ההריון ובטרימסטר הראשון להריון חשוב ביותר למניעת מומים ולהצלחת ההריון.

הסיכונים והחסרונות, הקשורים לטיפול באמצעות משאבת אינסולין הם:

א. קטואצידוזיסDiabetic Ketoacidocis (DKA)   - -  במשאבת אינסולין לא נעשה שימוש באינסולין ארוך טווח ולכן כאשר זרימת האינסולין לרקמה התת- עורית מופרעת מסיבה זו או אחרת עולה הסיכון להתפתחות קטוזיס ובהמשך קטואצידוזיס בצורה מהירה יותר בהשוואה לסוגי טיפול אחרים (16,17) . ההפרעה בזרימת האינסולין יכולה להיות מכוונת על ידי ניתוק המשאבה בכדי לאפשר השתתפות בפעילויות מסוימות, או אקראית כתוצאה מסתימת הצינור, חוסר אינסולין במחסנית, כשל הסוללה במשאבה, כפוף של הצינורית המחברת את המשאבה לצינורית הפלסטית התת-עורית, יציאת הצינורית עצמה מרקמת התת-עור מבלי משים או סיבות אחרות (13). עם זאת, כפי שהוזכר לעיל, במחקרים אחרים נמצא שאין עלייה בתדירות הקטואצידוזיס בטיפול במשאבת האינסולין. בכל מקרה, בכדי למנוע את הסיכון להתפתחות קטואצידוזיס רצוי לבדוק את רמות הגלוקוז בדם לפחות 4 פעמים ביום. בנוסף המשאבות המודרניות היום הן בעלות חיישנים המזהירים את המשתמש מפני כשלים שכאלה. קטואצידוזיס קשור בתחלואה ותמותה עוברית מוגברת והטיפול המיידי בו חיוני הן לשם שיפור מצב האם והן למניעת מוות עוברי. קטואצידוזיס כרוך אף בשינויים לרעה בתבנית דפק העובר במוניטור אשר חולפים לרוב לאחר טיפול נכון בחמצת.

ב. זיהומים מקומיים –  הסיבוך השכיח ביותר הקשור לטיפול במשאבת אינסולין הינו זיהום סביב נקודת החדרת המחט לדופן הבטן (17). הזיהום יכול להתפתח לצלוליטיס ואף להיווצרות מורסה תת-עורית אשר דורשת טיפול אנטיביוטי ולעיתים רחוקות מצריכה הטרייה ניתוחית. החלפת מקום המחט מדי 3-2 ימים מפחיתה מאד את הסיכון להתפתחות זיהומים אלה בהריון.

ג. עלייה במשקל –  תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של שיפור באיזון הסכרתי הינה עלייה במשקל. במחקר הDCCT- , החולים, אשר טופלו אינטנסיבית, צברו בממוצע 4.5 ק"ג יותר מן החולים אשר טופלו באופן קונבנציונלי. עם זאת, לא ניכר הבדל בצבירת המשקל, בתוך קבוצת הטיפול האינטנסיבי, בין החולים אשר טופלו במשאבת האינסולין לבין החולים אשר טופלו במספר זריקות אינסולין יומיות (16).

ד. היפוגליקמיה – היארעות אירועי היפוגליקמיה משמעותית (המלווה במצב של ירידה בהכרה או אובדן הכרה הדורש עזרה מאדם אחר) נמצאה מופחתת בשימוש במשאבת אינסולין לעומת זריקות אינסולין מרובות (18)

ד. עלות – עלות משאבת האינסולין והציוד הנלווה, הדרוש לשם התחלת הטיפול הינה 5,000 דולר ארה"ב (מחיר ארה"ב). עלות שנתית של מערכת האינפוזיה והצינוריות, הנרכשות באופן קבוע, כל עוד נעשה שימוש במשאבה, הינה כ-1,500 דולר ארה"ב (7,13). בארץ הוכנסה משאבת האינסולין לסל הבריאות והשימוש במשאבות אינסולין עלה משמעותית מאז.

 

 

לא קיימות שיטות למניעת הריון שהן אסורות באופן ספציפי לנשים סוכרתיות. לכן, בחירת שיטה מסוימת עבור חולה מסוימת חייבת להיות בידי מטפל אשר מכיר היטב את אמצעי המניעה, תוך כדי שימוש באותן הנחיות עבור נשים ללא סוכרת. מאחר וכשלון לא צפוי של אמצעי המניעה עלול לגרום לסיבוכים רציניים מאוד אצל עוברה של אישה סוכרתית, יש להתמקד על שיטות בעלות יעילות מוכחת.

 במטרה למנוע הפלות ספונטניות ומומים מולדים אצל תינוקות של אימהות סוכרתיות, יש לדאוג למתן הסבר מקיף על מחלת הסוכרת ולטפל באישה באופן אינטנסיבי לפני הרותה. לשם כך נחוץ צוות רב-תחומי, הכולל מומחה לסוכרת, רופא פנימי, או רופא משפחה בעלי ניסיון בטיפול במחלת הסוכרת; מיילד בעל ניסיון בטיפול בהריונות ברי סיכון גבוה, אחות סוכרת, דיאטנית ועובדת סוציאלית לצד מומחים אחרים, לפי הצורך. הצלחת הטיפול תלויה במידה רבה ביכולת האישה להיעזר בצוות זה. המודל האינטראקטיבי לטיפול טרום-הריוני ולטיפול בשלב המוקדם של ההריון בנשים סוכרתיות מורכב מארבעה נדבכים עיקריים:

1) חינוך המטופלת אודות קשרי הגומלין בין סוכרת, הריון, ותכנון המשפחה

2) הדרכה להשגת כישורים אישיים לטיפול בסוכרת

3) טיפול רפואי בהשגחת רופא ואחות וביצוע בדיקות מעבדה מתאימות

4) במקרים מיוחדים יעוץ של מומחה לבריאות הנפש כאשר יש צורך מיוחד להפחית את הלחץ ולהגביר את דביקות המטופלת לתוכנית הטיפול בסוכרת.

כל המרכיבים נחוצים כדי שהמטופלת תשיג רמה תקינה של גלוקוז בדם לאורך זמן על מנת למנוע ריבוי מומים מולדים והפלות ספונטניות.

מטרות מוגדרות של הטיפול – התוצאה המיוחלת של השלב הטרום-הריוני של הטיפול היא הורדת רמות הגלוקוז לערכים אשר יאפשרו התפתחות אופטימלית של העובר בשלב יצירת האיברים (אורגנוגנזה). במחקרים אפידמיולוגיים רטרוספקטיבבים נמצא כי השגת רמות HbA1c העולות עד 1% מעל התקין בנשים עם סוכרת טרום הריונית קשורות בשיעורי מומים מולדים והפלות ספונטניות העולה במקצת על השיעור בקרב נשים לא סוכרתיות (19). לכן, המגמה הכללית של שמירת רמות גלוקוז תקינות בדם בתקופה הטרום-הריונית ובשליש הראשון להריון היא השגת רמות המוגלובין A1C נמוכות ביותר, מבלי לחשוף את האם לאירועי היפוגליקמיה קשים וחוזרים. לפיכך, ערך המטרה הוא עד 1% מעל גדר התקין. להשגת רמה זו של איזון הסוכרת כהכנה לכניסה להריון דרושים לחולה כישורים מעשיים לטיפול בסוכרת הכוללים:

-          תכנון ארוחות מתאים

-          מעקב עצמאי צמוד מאד אחר רמות הגלוקוז

-          הזרקת אינסולין עצמית וויסות עצמי של מינון אינסולין לפי כמות הפחמימות בארוחה (ספירת פחמימות)

-          טיפול בהיפוגליקמיה (על ידי החולה או משפחתה)

-          פעילות גופנית

-          פיתוח כלים להפחתת הלחץ והתמודדות עם ההכחשה

בביקור הראשון במרפאה יתקבלו מהאישה הסוכרתית תולדות רפואיים מלאים לפני תכנון ההריון, אשר יכללו:

-                     משך וסוג מחלת הסוכרת (סוג 1 או סוג 2)

-                     סיבוכים חריפים, כולל זיהומים, קטואצידוזיס והיפוגליקמיה בעבר

-                     סיבוכים כרוניים כולל רטינופתיה, נפרופתיה, יתר לחץ דם, טרשת העורקים,     

-                     מינון ודרך הטיפול באינסולין או בתרופות פומיות תוך מעקב עצמי אחר רמות

-                     תתקבל אנמנזה על בעיות רפואיות נוספות ושימוש בתרופות אחרות, כגון מחלות

-                     תולדות גינקולוגיים ומילדותיים

-                     שימוש באמצעי מניעה

-                     בדיקת קיום מערכות תמיכה, כולל משפחה ומסגרת העבודה

 

לפגישת ההערכה הראשונה יש חשיבות רבה ביותר הן במישור של החינוך לטיפול בסוכרת בהריון והן במישור הבריאותי עצמו. רצוי לקבוע מפגש עם אחות הסוכרת, דיאטנית מוסמכת, ובמידת הצורך גם מומחה בתחום הפסיכוסוציאלי במפגש מרוכז זה. כמו כן יש לשתף את משפחתה הקרובה של המטופלת בפגישה זו. המומחים יעריכו את תוכנית הטיפול של האישה בתאום עם הרופא המטפל שלה, ויתכננו תוכנית טיפולית מקיפה.

רטינופתיה סוכרתית (פגיעה ברשתית העין מגידול יתר של כלי הדם ברשתית), נפרופתיה, נוירופתיה אוטונומית (בעיקר גסטרופרזיס – הגורמת להאטה ניכרת במעבר המזון מהקיבה למעי) ומחלה כלילית (אשר עלולה לגרום לאוטם שריר הלב) עלולות להשפיע על תוצאות ההריון וכן להיות מושפעות על ידי ההריון. לכן, בבדיקה הגופנית יש להתמקד בבדיקות הבאות:

-                     מדידת לחץ הדם כולל חיפוש אחר שינויים אורטוסטטיים

-                     בדיקת קרקעית העיניים רצוי עם אישון מורחב על ידי רופא עיניים בעל ניסיון   

-                     בדיקה קרדיו-וסקולרית לגילוי מחלת לב או כלי דם היקפיים. כאשר יש ממצא חיובי

-                     בדיקה נוירולוגית, כולל חיפוש אחר סימנים של נוירופתיה אוטונומית ופריפרית

על ההערכה להתמקד על שליטה מטבולית וגילוי הסיבוכים הסוכרתיים העלולים להשפיע על ההריון או להיות מושפעים ממנו:

-                     בדיקת המוגלובין A1C

-                     קריאטינין בנסיוב והפרשה בשתן של חלבון כללי ו/או יחס אלבומין/קריאטינין (ACR) בדגימה ראשונה של הבוקר או שיעור הפרשה ב-24 שעות. נמצא כי מטופלות עם הפרשת חלבון מעל 190 מ"ג/ליממה נמצאות בקבוצת סיכון גבוה להופעת יתר לחץ דם בזמן ההריון. מטופלות עם הפרשת חלבון מעל 400 מ"ג/ליממה הן בעלות סיכון לפיגור תוך-רחמי בהתפתחות העובר בשלבי ההריון המאוחרים. אין טיפולים ספציפיים מומלצים, אך יש לדווח למטופלות אלה על קיום הסיכונים. מאחר וקיימת הוריית נגד לנטילת נוגדי-ACE בזמן ההריון, יש לבצע הערכת התפקוד הכלייתי לאחר הפסקת השימוש בתרופות אלה.

-                     מדידת TSH נסיובי ו/או רמת התירוקסין החופשי בקרב נשים עם סוכרת מסוג 1 בשל המצאות של יתר- או תת-פעילות של בלוטת התריס, ב-5-10% מקרב הנשים בקבוצה זו.

-                     כל בדיקה אחרת הנחוצה על פי תוצאות הבדיקה הפיזיקלית והתולדות הרפואיים.

על התוכנית הטיפולית הראשונית לכלול את המרכיבים הבאים:

א)                יעוץ אודות הסיכון למומים מולדים ומניעתם.

ב)                הסיבוכים הנובעים מסוכרת אימהית לעובר ולילוד.

ג)                  השפעת ההריון על סיבוכי הסוכרת האימהיים.

ד)                 מידע על הסיכון לפתח סיבוכים מיילדותיים כגון יתר לחץ דם ורעלת הריון.

ה)                הצורך באמצעי מניעה יעילים עד להשגת רמות גלוקוז תקינות בדם.

ו)                   הדגשת הטיפול הטרום-הריוני והשגת אישון סוכרת מיטבי למניעת מומים.

יש להמליץ על שימוש באינסולין עבור מטופלות הסובלות מסוכרת סוג 1  ו - 2, מאחר ולא הושגה בטיחות מלאה של התרופות הפומיות בשלב המוקדם של ההריון. הכלי העיקרי להערכת הסיכון לפתח מומים בתינוקות הוא תוצאת מבחן ה-HbA1c האימהי. לשם כך מומלץ על שני שלבים עבור השגת ריכוז בעל סיכון נמוך (קטן מ-1% מעל גדר התקין, ואך נמוך מזה באם אפשר).

תוכניות טיפוליות טרום-הריוניות מוצלחות קבעו ערכי מטרה של רמות גלוקוז לנטור עצמי לפני ואחרי הארוחות:

לפני ארוחות ערכי המטרה הרצויים של גלוקוז בכלי הדם הקפילריים הם 70-100 מ"ג/ד"ל (3.9-5.6 ממול/ל) הערך הרצוי שעה לאחר הארוחה הוא עד 140  מ"ג/ד"ל ( או קטן מ-7.8 ממול/ל) ואילו הערך הרצוי שעתיים לאחר הארוחות צריך להיות קטן מ-120 מ"ג/ד"ל ( קטן מ- 6.6 ממול/ל).

אין נתונים המצביעים חד משמעית כי לניטור גלוקוז לאחר ארוחות תפקיד מכריע בטיפול טרום-הריוני בחולות סוכרת מעבר לנדרש על מנת להשיג ערכי המטרה של  HbA1c לכן, בבחירת מינון האינסולין מומלץ להתמקד בתחילה על ניטור הגלוקוז לפני ארוחות. הדבר נכון במיוחד לגבי טיפול בהזרקות אינסולין מרובות בעוד שבטיפול במשאבה ניתן לשאוף לאיזון טוב ומדויק אף לאחר הארוחה.יש לבצע ניטור רמות ה - HbA1c פעם בחודש/חודשיים עד להשגת יציבות.. אם הסוכרתית לא מצליחה להגיע לרמה נמוכה מ-1% מעל הגבול הגבוה של טווח התקין יש לשקול שינוי הגישה הטיפולית. במידה ורמת HbA1c הרצויה לא ניתנת להשגה יש לתת יעוץ למטופלת אודות הסיכון למומים עובריים הכרוך ברמה אליה הגיעה ולאפשר הריון בערך בערך הנמוך ביותר האפשרי עבוד האישה הספציפית. חשוב לציין, כי יתכן ורמות המטרה של הגלוקוז ישונו על פי יכולתה של המטופלת לזהות היפוגליקמיה חמורה. לאחר הביקור הראשוני, יש לקבוע מעקב כל פרק זמן קצוב, על פי רמת ההתמודדות של המטופלת עם התוכנית הטיפולית, וגם לפי סיבוכי סוכרת במידה וקיימים. מומלץ לשמור על קשר טלפוני קבוע עם הסוכרתית על מנת לווסת את מינון האינסולין ולטפל בבעיות נוספות כגון היפוגליקמיות או כשל בציוד במידה וקיים. לאחר שהמטופלת השיגה רמות תקינות ויציבות של גלוקוז בדם (על פי בדיקת ה- HbA1c), אם הסיכון לאם מהסיבוכים הסוכרתיים במידה והם קיימים והסיכון לעובר הם סבירים, ניתן לאשר לבני הזוג הריון. במידה ותוך שנה לא הושג הריון, יש לבדוק את מצב הפוריות של המטופלת ובן זוגה.

במחקרים בטיפול בסוכרת וסיבוכיה נמצא כי ניסיונות להשיג רמות גלוקוז תקינות בקרב חולים עם סוכרת מסוג 1 עלולים להגביר את הסיכון לסבול מהיפוגליקמיה קשה (20). לא קיימת הוכחה מוצקה לכך כי היפוגליקמיה כשלעצמה מהווה סיכון להתפתחות העובר. לעומת זאת, קיים סיכון ברור לאם לאובדן הכרה, נפילה או תאונה אשר הם כשלעצמם עלולים לפגוע משנית בעובר בשל הפחתה בזרימת הדם לרחם בעת אירועים טראומטיים חריפים שכאלה. לכן חשוב מאוד להבהיר נקודה זו לאישה הסובלת מסוכרת בהריון, ובמקביל יש לספק אמצעי טיפול בהיפוגליקמיה כגון טבליות סוכר או זריקות גלוקגון תוך כדי שיתוף משפחתה הקרובה של האישה בתוכנית החינוכית ובתוכנית הטיפולית. יש להדגיש שיש לבצע בדיקת רמות גלוקוז במיוחד לפני פעולות יומיומיות בעלות פוטנציאל סיכון כגון: נהיגה, טיפוס לגבהים, מאמץ פיסי מרוכז ועוד. קשר רצוף עם החולה לשם ויסות התוכנית הטיפולית הוא חלק בלתי נפרד ממניעת היפוגליקמיה קשה.

רטינופתיה סוכרתית עלולה להחמיר בזמן ההריון (21). אפשר להפחית סיכון זה בתקופה הטרום-הריונית באמצעות איזון טוב של הסוכרת וע"י ניתוח לייזר לצריבה של כלי הדם המשגשגים ברשתית בקרב נשים עם הוריות לניתוח זה. לשם כך נחוצה בדיקת עיניים מקיפה התחלתית עם אישון מורחב לפני הכניסה להריון. יש לייעץ לנשים עם סוכרת טרום-הריונית על הסיכונים לפיתוח ו/או התקדמות רטינופתיה סוכרתית. במקומות בהם לא קיימת נגישות למומחה לבעיות רשתית, מקובל להיבדק אצל מומחה מנוסה אחר. כל אישה סוכרתית בהריון חייבת מעקב עיניים צמוד בכל תקופת ההריון.

יתר לחץ דם מהווה תופעה נפוצה יותר בהריון של אישה עם סוכרת, במקביל או כסיבוך של הסוכרת (22). חולים עם סוכרת מסוג 1 מפתחים יתר לחץ דם לעיתים קרובות, יחד עם נפרופתיה סוכרתית, המתבטאת בפרוטאינוריה. חולים עם סוכרת מסוג 2 נוטים לפתח גם יתר לחץ הדם גבוה. יתר לחץ דם הנגרם בהריון מהווה סכנה פוטנציאלית לאישה הסוכרתית, במיוחד כאשר הפרוטאינוריאה עולה על 190 מ"ג/ליממה עוד לפני ההריון או בשלביו המוקדמים. מומלץ ניטור קפדני ושמירה על ערכי לחץ דם תקינים בתקופה הטרום-הריונית, על מנת להפחית את הסיכון להחמרת הנפרופתיה הסוכרתית, או להתפתחות רטינופתיה. הטיפול המקובל בהריון הוא בעזרת הידראלזין במתיל-דופה ובחוסמי תעלות סידן אשר הנסיון בשימושם בעת ההריון הוא רב, ניתן אף להשתמש בחוסמי-ביטא ומשתנים במקרים שאינם מגיבים לטיפולים המקובלים אם כי דווח על מקרים של מיעוט מי שפיר בשימוש בהם בעת ההריון.

 רצוי להימנע מנטילת תרופות שחוסמות את האנזים ההופך אנגיוטנסין ( ,ACE- Inhibitors (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors בהריון מאחר והתגלה כי שימוש בתרופות אלו בטרימסטר השני והשלישי בבעלי חיים כגון בארנבות ובכבשים הביא לעליה בתמותת העוברים ואילו בטרימסטר ראשון נמצאה עליה מסויימת בטרטוגניות עד ל-4.7% בשימוש בתכשירים אלה (23) .  

בעת ההריון יש לבצע מעקב קבוע אחר תפקודי הכליה מאחר ופרוטאינוריה מאסיבית עלולה להשפיע על ההריון, ואי ספיקת הכליות עלולה להפריע לגדילה ולהתפתחות התקינה של העובר. יש לידע נשים סוכרתיות עם אי ספיקת כליות התחלתית (קריאטינין בנסיוב מעל 3 מג'/דל' או פינוי קריאטינין נמוך מ-50 מל'/דקה) על האפשרות כי הריון עלול לגרום להחמרה מתמשכת בתפקודי הכליה בלמעלה מ-40% מהמקרים. במטופלות עם הפרעה כלייתית קלה יותר עלולה להופיע החמרה חולפת של תפקודי הכליות, אך שיעור הנזק המתמשך דומה לשיעור המופיע בכלל חולי הסוכרת (24 ). לכן, אין הפרעה זו מהווה הוריית נגד להריון. יש לזכור כי פרוטאינוריה מעל 190 מג'/24 שעות לפני ההריון או בשלביו המוקדמים עלולה לשלש את הסיכון להופעת יתר לחץ דם במחצית השניה של ההריון .

תופעת הנוירופתיה האוטונומית, המתבטאת בעיקר כגסטרופרזיס (25), אצירת שתן, חוסר מודעות להיפוגליקמיה או ירידה אורתוסטטית של לחץ הדם עלולה לסבך את הטיפול בסוכרת בזמן ההריון. יש לזהות, להעריך נכונה ולטפל בסיבוכים אלה בטרם הכניסה להריון. נוירופתיה היקפית, בעיקר תסמונות מדור, כמו למשך תסמונת התעלה הקרפלית, עלולה להחמיר בזמן ההריון.

מחלה כלילית לא מטופלת קשורה לתמותה גבוהה בזמן ההריון. הריונות מוצלחים תוארו לאחר ניתוחי מעקפים של העורקים הכליליים בנשים סוכרתיות (26).הסבילות לפעילות גופנית חייבת להיות בגדר התקין על מנת להגדיל את יכולתה של המטופלת לשאת את הדרישות המוגברות על המערכת הקרדיווסקולרית בזמן ההריון.

מועד הלידה נקבע בעיקר לפי האיזון המטבולי. אם קיים איזון טוב אין לרוב צורך להתערב ולהקדים את מועד הלידה ותהליך הלידה יכול להתחיל באופן טבעי ואולם רוב המטפלים נוטים לבצע השראת לידה במידה ולידה ספונטנית לא מתרחשת עד השבוע הארבעים להריון בשל תמותת עוברים מוגברת לנשים סוכרתיות בהריון עודף. יש מצבים המחייבים החלטה לסיים את ההיריון מוקדם יותר. הסיבות שמחייבות התערבות מחולקות לסיבות אימהיות ועובריות. הסיבות האימהיות כוללות: הפרה באיזון רמות הסוכר, התפתחות או החמרה של יתר לחץ דם, רעלת הריון ומיעוט מי שפיר. הסיבות העובריות כוללות: הגבלה בגדילה התוך רחמית-,(IUGR) האצה בגדילה התוך רחמית עם משקל עובר מוערך המתקרב ל-4000 גרם – (התפתחות מאקרוזומיה). במועד השראת הלידה מתחשבים גם כמובן בצפי הבשלות הריאתית של העובר. לכן בהעדר אידיקציה מוחלטת להשראת לידה קודם לכן השראות הלידה מתבצעות לרוב לאחר השבוע ה-38.

החלטה לילד באופן נרתיקי או בניתוח קיסרי תלויה בשיקולים מיילדותים אשר אינם שונים מההחלטות המתקבלות בכלל אוכלוסיית ההרות למעט ההתייחסות המיוחדת למשקל העובר. במידה שמשקל העובר באישה סוכרתית מוערך מעל 4000 גרם מקובל בארץ להמליץ על ניתוח קיסרי מפאת הסיכון המוגבר של עובר לאם סוכרתית לפרע לידת הכתפיים אשר עלול לגרום לנזק במקלעת הברכיאלית של הילוד ושיתוק של הגפה העליונה. סוכרת כשלעצמה אינה לרוב סיבה להשראת לידה או לניתוח קיסרי אלא הסבוכים הנגרמים מהמחלה הם לרוב הגורם לסיום הריון ולהחלטה על לידה בניתוח קיסרי. כמובן שאיזון טוב של רמות הסוכר מגביר את הסיכויים ללידה נרתיקית.

העיקרון בטיפול הוא לשמור על איזון תקין של רמות סוכר במהלך הלידה. תהליך הלידה דורש אנרגיה רבה. בלידה היולדת לרוב נמצאת בצום וללא מקור גלוקוז זמין מתחיל מטבוליזם של פרוק שומנים. הדרך למנוע מצב קטבולי זה הוא לספק תמיסת גלוקוז על ידי עירוי ומתן אינסולין (על ידי משאבת אינסולין, או בעירוי או בזריקות) תוך ניטור רמות הסוכר לעתים קרובות. אישה המשתמשת במשאבת אינסולין יכולה להמשיך את הטיפול דרכה תוך התאמת המינון (ברוב המכריע של המקרים תוך הורדת המינון הבסיסי של מתן האינסולין על ידי המשאבה במהלך השלב הפעיל של הלידה לכ-30%-50% מהרמה הבסיסית שקיבלה לפני הלידה). רמות הגלוקוז הרצוית בלידה הן בין 70-140 מג%.

אחרי הלידה הדרישה לאינסולין יורדת בצורה משמעותית עקב הפסקת הפרשת הורמוני השיליה. לכן לרוב מינון האינסולין הנידרש לאיזון הסוכרת יורד לשליש עד מחצית הכמות אשר נצרכה לפני הלידה. חשוב להמשיך לבצע בדיקות בזמן זה על מנת לווסת את כמות האינסולין הדרושה.

 

סוכרת הריונית אינה מוגדרת כמחלה אלא היא מצב של אי סבילות לפחמימות אשר מתגלה לראשונה בהריון וחולף ברוב המקרים לאחר הלידה(27). הורמוני השיליה ובמיוחד hPL המופרשים ברמה גבוהה במיוחד החל מהמחצית השניה של ההריון גורמים לתנגודת לאינסולין ובנשים מסוימות עם פרדיספוזיציה תהיה עלייה ברמת הגלוקוז בדם לערכים פתולוגיים בשל העדר רמות מספיקות של אינסולין להתמודד עם הדחק המטבולי של הורמוני ההריון. האבחנה של סוכרת הריונית נעשית על ידי שתי בדיקות העמסת סוכר. בדיקת סקר ראשונית המבוצעת בכל הנשים ההרות בארץ באופן שיגרתי בין השבועות 24-28 היא ה-   (Glucose Challenge Test) GCT . הבדיקה כוללת  שתייה של 50 גר' סוכר ללא הכנת צום ובדיקת דם לרמת גלוקוז שעה לאחר מכן.במידה שהתוצאה של ה- GCTאינה תקינה קרי ערך הגלוקוז המתקבל הוא מעל 140מג% יש לבצע העמסת סוכר מלאה OGTT ( (Oral Glucose Tolerance Test  לאחר הכנה של צום במשך 8-12 שעות (28 ).

בבדיקת ה-OGTT  משקים את הנבדקת ב- 100 גר' גלוקוז ומבצעים בדיקות דם לגלוקוז בצום, שעה, שעתיים ושלוש שעות לאחר מכן, במידה ושני ערכים עולים או משתווים ל-95, 180, 155, 140 מג'% בהתאמה נקבעת האבחנה של סוכרת הריונית על פי המדדים שנבעו על ידי קרפנטר וקוסטן (29).

 

השלב הראשוני של הטיפול הוא בדיאטה המגבילה את כמות הפחמימות הפשוטות והזמינות ביולוגית תוך מעקב אחר רמות הגלוקוז בגלוקומטר לפני הארוחות ושעה או שעתיים לאחר הארוחות. בנוסף פעילות גופנית אירובית המאימה להריון משפרת אף היא את האיזון המטבולי. רוב הנשים ההרות מצליחות בעזרת שתי ההתערבויות הפשוטות הללו להגיע לאיזון טוב של ערכי הגלוקוז ובכך הסיכון למאקרוזומיה עוברית (משקל ילוד מעל 4000 גר') המהווה את הסיכון העיקרי בסוכרת הריונית פוחת אצלן באופן ניכר ביותר (30). נשים המאוזנות על ידי דיאטה בלבד מוגדרות כסובלות מ- GDMA1 (Gestational Diabetes (Mellitus A1. לעיתים (בעד כ-30% מהנשים) למרות הגבלת הפחמימות בדיאטה והגברת הפעילות הגופנית אין איזון מטבולי מספק ואז קיים צורך בתוספת טיפול או על ידי זריקות אינסוליןאו על ידי תכשירים היפוגליקמיים פומיים כגון גליבורייד אשר נמצא בטוח לשימוש בטרימסטר השני והשלישי להריון (31 ). נשים אלה הזקוקות לטיפול תרופתי הן כמובן עם בעיה מטאבולית חמורה יותר והן מוגדרות כ- GDMA2. קיימים גורמי סיכון ידועים לסכרת הריונית הכוללים: גיל מעל 30, השמנת יתר או עליה תלולה במשקל בעת ההריון, סכרת מסוג 2 במשפחה הקרובה, סכרת הריונית בעבר, לידה בעבר של עובר במשקל מעל 4 ק"ג ולידת עובר מת בעבר (28,32).

 

מאקרוזומיה עוברית אשר עלולה לגרום קושי בלידה ופגיעה אימהית בתעלת הלידה ופרע לידת כתפיים של העובר מהווים את הסכנה העיקרית בסוכרת הריונית. אולם קיימים גם סיבוכים מיידיים אחרים אפשריים כגון: האטה בהבשלה הריאות של העובר, ירידה ברמת הסוכר בדם של הילוד בשעות הראשונות לאחר הלידה עקב עודף אינסולין בדמו מצב הגורם להיפוגליקמיה אצל הילוד, ירידה ברמת הסידן בדם אצל הילוד (היפוקלצמיה) וצהבת ילודים מוקדמת. בגיל מבוגר יותר הילוד לאם סוכרתית עלול לסבול מהשמנת יתר, סכרת, והפרעות למידה בשכיחות גבוהה יותר מהאוכלוסיה הכללית(33,34).

 

במהלך ההריון לאישה עם סוכרת הריונית עלול להתפתח ריבוי מי שפיר (עקב השתנה אוסמוטית של העובר ברחם) ובמצבים קיצוניים מצב זה עלול לגרום לקושי בנשימה. לידה טראומטית וקרעים נרחבים בתעלת הלידה עלולים להיגרם בשל הקושי בלידה של עובר מאקרוזומי. בשל כך קיים סיכון מוגבר ללידה בניתוח קיסרי ולהתערבות של לידה מכשירנית (על ידי מכשיר ואקום או מלקחיים) בנשים הסובלות מסוכרת הריונית ((35. התופעה המדאיגה ביותר לטווח ארוך היא הופעת סוכרת מסוג 2 בכמחצית הנשים הסובלות מסוכרת הריונית תוך כעשרים שנה מהאבחנה ( 36). אולם במידה והאישה ההרה עם סוכרת הריונית מפנימה את חשיבות התזונה הנכונה הפעילות הגופנית והשמירה על משקל הגוף בגבולות התקין ניתן לדחות או למנוע לחלוטין את הופעת הסוכרת. לכן קיימת חשיבות עליונה בחינוך לבריאות נכונה בעת ההריון אשר יכול להשפיע על בריאות האישה לטובה בשנים הבאות.

 

1. Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics. 2005;115:290-6.

3. Pedersen J, Molsted-Pedersen L. Prognosis of the outcome of pregnancies in diabetes: a new clasification. Acta Endocrinol 1965; 50: 70-78.

4. Karlsson K, Kjellmer I. The outcome of diabetic pregnancies in relation to the mother's blood sugar level, Am J Obstet Gynecol 1972;11:213-20.

5. Kitzmiller JL, Gavin LA, Gin GD et al.     Preconception care of diabetics: glycemic control prevents congenital anomalies. JAMA. 1991;265:731-36. 

6. The DCCT Research group. The effect of intensive treatment of diabetics on development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-86.

7. Gabbe SG, Holing E, Temple P, Brown ZA. Benefits, risks, costs and patient satisfaction associated with insulin pump therapy for the pregnancy complicated by type 1 diabetes mellitus. Am J Obstet and Gynecol. 2000;182:1283-91. 

8. Hertz RH, King KC, Kalhan SC. Management of third trimester diabetic pregnancies with the use of continuous subcutaneous insulin infusion therapy: a pilot study. Am J Obstet and Gynecol. 1984;149:256-60.

9. Coustan DR, Reece EA, Sherwin RS et al. A randomized clinical trial of the insulin pump vs intensive conventional insulin therapy in diabetic pregnancies. JAMA. 1986;255:631-36.

10. Reece EA, Coustan DR, Sherwin RS, et al. Does intensive glycemic control in diabetic pregnancies result in normalization of other metabolic fuels? Am J Obstet and Gynecol. 1991;165:126-30.

11. Gold AE, Reilly C, Walker JD. Transient improvement in glycemic control: the impact of pregnancy in women with IDDM. Diabetes Care 1998;21:374-8.

12. Teutsch SM, Herman WH, Dwyer DM, et al. Mortality among diabetic patients using continuous subcutaneous insulin-infusion pumps. N Engl J Med. 1984; 310:361-368.

13. Lenhard MJ, Reeves GD. Continuous subcutaneous insulin infusion- a comrehensive review of insulin pump therapy. Arch Intern Med. 2001;161:2293-300.

14. Burkart W, Hanker JP, Schneider HP. Complications and fetal outcome in diabetic pregnancy: intensified conventional versus insulin pump therapy (abstr). Gynecol Obstet Invest. 1988;26:104-12.

15. McElvy SS, Miodovnik M, Rosenn BM, et al. The insulin pump during pregnancy in women with insulin dependent diabetes mellitus: a friend or foe? (abstr). Am J Obstet Gynecol. 1999;180:S62.

16. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Implementation of treatment protocols in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care 1995;18:361-376.

17. Mecklenburg RS, Benson EA, Benson JW Jr, et al. Acute complications associated with insulin pump therapy: report of experience with 161 patients. JAMA. 1984;252:3265-69.

18. Bode BW, Steed RD, Davidson PC. Reduction in severe hypoglycemia with long term continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes. Diabetes Care 1996;19:324-27.

19. Evers IM, de Valk HW, Visser GH. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ. 2004 17;328:915-20.

20. Yogev Y2003;101:633-8., Chen R, Ben-Haroush A, et al. Continuous glucose monitoring for the evaluation of gravid women with type 1 diabetes mellitus Obstet Gynecol.

21 Elman KD, Welch RA, Frank RN, et al. Diabetic retinopathy in pregnancy: a review 1990;75:119-27.

22. Sibai BM, Caritis S, Hauth J, et al. Risks of preeclampsia and adverse neonatal outcomes among women with pregestational diabetes mellitus. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol. 2000;182:364-9.

23. Easterling TR, Carr DB, Davis C, et al. Low-dose short acting, angiotensin- converting enzyme inhibitors as rescue therapy in pregnancy. Obstet Gynecol 2000;96:956-61 

24. Miodovnik M, Rosenn BM, Khoury JC, et al. Does pregnancy increase the risk for development and progression of diabetic nephropathy? Am J Obstet Gynecol. 1996;174:1180-9.

25. Lavin JP Jr, Gimmon Z, Miodovnik M, et al. Total parenteral nutrition in a pregnant insulin – requiring diabetic. Obstet Gynecol. 1982 May;59(5):660-4.

26. Pombar X, Strassner HT, Fenner PC. Pregnancy in a woman with class H diabetes mellitus and previous coronary artery bypass graft: a case report and review of the literature. Obstet Gynecol. 1995;85:825-9.
27. Metzger BE, Coustan DM. Organizing committee summary and recommendations of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998;21(Suppl 2):B161–7.

28. Brody SC, Harris R, Lohr K. Screening for gestational diabetes: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Obstet Gynecol 2003;101:380–92.

29. Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests for gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1982;144:768–73.

30. American Diabetes Association. Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):103–5.

31. Langer O, Conway DL, Berkus MD, et al. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;343:1134-1138.

32. Coustan DR, Carpenter MW, O'Suullivan PS, Carr SR. Gestational diabetes predictors of subsequent disordered glucose metabolism. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1139-45.

33. Gillman MW, Rifas-Shiman S, Berkey CS, et al. Maternal gestational diabetes, birth weight, and adolescent obesity. Pediatrics 2003;111:e221-

34. Weintrob N, Karp M, Hod M. Short- and long-range complications in offspring of diabetic mothers. J Diabet Complic 1996;10:294–301.

35. Naylor CD, Sermer M, Chen E, et al. Cesarean delivery in relation to birth weight and gestational glucose tolerance: pathophysiology or practice style? Toronto Trihospital Gestational Diabetes Investigators. JAMA 1996;275:1165–70.

36. Peters RK, Kjos SL, Xiang A, Buchanan TA. Long-term diabetogenic effect of single pregnancy in women with previous gestational diabetes mellitus. Lancet 1996;347:227–30.